Fibrose pulmonaire idiopathique : helminthes or not helminthes
Publié le 23 juin 2026 par Jacques Le Marois
Résumé : La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire progressive et irréversible pour laquelle trois agents approuvés ralentissent la progression sans jamais l'arrêter. L'helmintho-thérapie suscite une réserve légitime dans ce contexte : plusieurs cytokines de type 2 induites par les helminthes sont documentées comme pro-fibrosantes dans le poumon. Cet article examine cette réserve sérieusement avant de la nuancer : des données récentes montrent que les helminthes exercent simultanément des effets antifibrotiques via l'axe Th17/Treg, un remodelage protecteur des macrophages alvéolaires contre l'hyperinflammation post-virale, et une convergence remarquable vers l'inhibition de l'inflammasome NLRP3. Sur cette base, un programme préclinique en deux bras sur organismes vivants est proposé. L'objectif n'est pas de démontrer que l'helmintho-thérapie traite la FPI, mais de produire les données qui permettraient de le savoir.
Une deuxième partie, consacrée aux molécules dérivées des helminthes, est publiée sur Substack.
Une précision avant de commencer : cet article est une synthèse de travaux scientifiques récents, rédigée avec l'aide d'une IA. Considérez ceci comme des hypothèses à explorer et à vérifier, pas des conclusions établies. Toute correction est la bienvenue dans les commentaires.
Introduction
Une maladie qui détruit le poumon par substitution
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pneumopathie interstitielle chronique, progressive et irréversible. Son mécanisme central est la destruction progressive du parenchyme alvéolaire et son remplacement par du tissu cicatriciel fibreux constitué principalement de collagène. Ce tissu rigide et non fonctionnel étouffe littéralement le poumon de l'intérieur.
Le qualificatif « idiopathique » signifie que la cause reste inconnue. On identifie des facteurs de risque — tabagisme, expositions professionnelles, reflux gastro-œsophagien, microbiome pulmonaire anormal, certaines infections virales (EBV, CMV, herpèsvirus) — mais aucun n'est nécessaire ni suffisant. La répétition de microtraumatismes épithéliaux sur un terrain génétiquement prédisposé est la théorie étiopathogénique la plus consensuelle.
Les infections respiratoires virales sévères méritent une mention particulière. Une proportion significative des survivants de formes sévères de COVID-19 développent des séquelles fibrotiques pulmonaires persistantes. Des données expérimentales montrent également que l'infection par influenza H1N1 sévère induit des lésions pulmonaires persistantes avec dépôt de collagène. Dans les deux cas, le mécanisme déclencheur n'est pas le virus lui-même mais l'hyperinflammation qu'il provoque. C'est précisément ce mécanisme que les helminthes modulent, comme le montrent les données de protection contre l'immunopathologie post-virale dans les modèles murins Nb/SCV2 et Nb/H1N1 discutés en Partie 3.
Un gradient épidémiologique qui interpelle
La FPI touche principalement les personnes de plus de 60 ans, avec une nette prédominance masculine. Son incidence est en augmentation dans les pays industrialisés : les estimations actuelles situent la prévalence mondiale entre 3 et 9 cas pour 100 000 habitants, selon les critères diagnostiques retenus. Cette prévalence est nettement plus élevée en Europe occidentale, en Amérique du Nord et au Japon qu'en Afrique subsaharienne, en Asie du Sud-Est ou en Amérique latine — régions où les infections helminthiques restent fréquentes dans la population générale.
Ce gradient Nord-Sud n'est pas une preuve causale, mais il s'inscrit dans le cadre conceptuel de l'hypothèse des « vieux amis » formulée par Graham Rook : la coévolution plurimillénaire entre l'espèce humaine et ses commensaux — helminthes, bactéries saprophytes du sol — a façonné le système immunitaire de manière à maintenir une régulation inflammatoire basale que l'hygiénisation des sociétés industrialisées a progressivement déstabilisée.
Trois médicaments qui ralentissent sans guérir
Le pronostic de la FPI est sévère : survie médiane de 3 à 5 ans sans transplantation pulmonaire. Trois agents sont approuvés : pirfénidone (2014), nintédanib (2014) et nérandomilast (FDA, octobre 2025). Dans l'essai de phase 3 FIBRONEER-IPF (n = 1 177, 52 semaines), le nérandomilast à 18 mg deux fois par jour a réduit la perte de CVF de 68,8 ml par rapport au placebo (p < 0,001) — mais la CVF a continué à décliner de 114,7 ml dans le groupe traité (Richeldi et al., 2025).
Trois agents disponibles. Le plafond thérapeutique est identique pour les trois : ralentir une destruction que rien, à ce jour, ne peut inverser.
Un angle mort thérapeutique considérable
La FPI est portée par deux processus cellulaires qui s'alimentent mutuellement. La dysfonction épithéliale alvéolaire : les pneumocytes de type II (AT2) entrent dans des états aberrants et sécrètent un microenvironnement pro-fibrotique enrichi en TGF-β, stimulant activement les fibroblastes environnants (Hoffman et al., 2025). L'activation des fibroblastes pathologiques : ces myofibroblastes résultent d'une transition d'état à partir de fibroblastes alvéolaires résidents, sous le contrôle du facteur de transcription RUNX2 — sa suppression conditionnelle atténue la fibrose expérimentale (Fang et al., 2025).
Toutes les stratégies actuellement approuvées interviennent en aval du « verrouillage fibrotique » — elles ralentissent l'accumulation de collagène sans agir sur les mécanismes qui établissent et maintiennent l'état fibrotique. C'est précisément dans cet espace — les mécanismes immunologiques amont — que l'helmintho-thérapie trouve une entrée de jeu potentiellement originale.
Partie 1 — La réserve légitime, puis sa remise en question
1.1 Pourquoi l'helmintho-thérapie ne semble pas indiquée a priori
La réserve initiale repose sur des données biologiques concrètes. Les helminthes induisent des réponses de type 2 — IL-4, IL-5, IL-13, IL-33 — dont plusieurs sont documentées comme pro-fibrosantes dans le contexte pulmonaire chronique.
L'axe IL-33/ST2 est l'un des principaux axes alarmines dans la FPI. Dans le tissu FPI humain, la forme prédominante est la forme pleine longueur nucléaire (flIL-33), qui agit de manière ST2-indépendante (Luzina et al., 2013). La forme mature extracellulaire active les macrophages M2 et les ILC2 via ST2, induisant IL-13 et TGF-β1 (Li et al., 2014 ; McHedlidze et al., 2013).
L'axe IL-13/arginase constitue un second axe pro-fibrosant indépendant de TGF-β : l'IL-13 induit l'arginase dans les macrophages M2, produisant proline et hydroxyproline — précurseurs directs du collagène (Kaviratne et al., 2004).
L'axe IL-25/ILC2 ajoute une troisième voie indépendante de TGF-β, documentée comme active dans la FPI humaine (Hams et al., 2014).
L'axe IL-33/amphiréguline : des cellules Th2 mémoire ST2hi produisent de l'amphiréguline qui active les récepteurs EGFR des éosinophiles, induisant la sécrétion d'ostéopontine et contribuant au remodelage bronchique fibrotique (Morimoto et al., 2018).
Une donnée expérimentale directe renforce cette réserve : une co-infection par Ascaris suum dans un modèle bléomycine aggrave l'inflammation pulmonaire et augmente les niveaux d'IL-33 et d'IL-13 (Oliveira et al., 2019). Mais une nuance critique s'impose : ces données concernent Ascaris à forte charge — on ne peut pas généraliser à une inoculation thérapeutique contrôlée avec une autre espèce à faible dose (Caraballo et al., 2015).
1.2 Le paradoxe résolu : deux axes distincts
C'est ici que le tableau se complexifie de manière instructive. Les données sur l'immunomodulation helminthique en contexte fibrotique montrent qu'il existe au moins deux axes distincts opérant en parallèle — et que la réserve décrite en 1.1 concerne principalement l'axe Th2 chronique, tandis qu'un second axe, Th17/Treg, joue un rôle antifibrotique démontré.
L'axe Th17/Treg dans la fibrose dermique a été étudié dans un modèle bléomycine murin avec Heligmosomoides polygyrus (Hp). Les souris exposées à Hp sont protégées contre la fibrose dermique induite par bléomycine. Le mécanisme causal a été établi par déplétion anti-CD25 : la protection est abolie lorsque les cellules T régulatrices (Treg) CD4⁺ sont éliminées. L'axe actif est donc Hp → Treg CD4⁺ → suppression Th17 → ↓IL-17 → ↓collagène (Sekiguchi et al., 2025). Cet axe est non conflictuel avec la réserve décrite en 1.1 : il n'implique pas d'amplification de l'IL-13 ou de l'IL-33, mais une correction du déséquilibre Th17/Treg qui est également documenté dans la FPI humaine.
Un second mécanisme complémentaire a été caractérisé l'année suivante : Hp reprogramme les cellules Th17 elles-mêmes vers un phénotype Tr1/Treg-like, avec augmentation d'IL-10 et de Foxp3, et réduction d'IFN-γ (Metwali et al., 2026). Ces deux données — déplétion Treg abolissant la protection, et reprogrammation directe des Th17 — s'articulent comme deux mécanismes complémentaires du même axe antifibrotique.
Des données convergentes venant de la clinique renforcent la plausibilité de cette piste. L'administration de rmIL-35 et rmIL-10 — deux cytokines régulatrices induites par les helminthes — réduit de manière significative le score histologique d'Ashcroft, l'hydroxyproline totale, l'ARNm du collagène I et l'α-SMA dans un modèle bléomycine de sclérodermie systémique (Huang et al., 2025). Par ailleurs, une administration de faible dose d'IL-2 (1 MIU/jour, phase I/IIa, n = 9, sclérodermie systémique) induit une expansion sélective des Treg de ×1,8 à J8 (p = 0,0015), sans expansion des cellules effectrices — établissant la faisabilité clinique humaine d'une manipulation de l'axe Treg dans les fibroses systémiques (Barde et al., 2024).
La réserve initiale est donc réelle mais partielle. Elle concerne un scénario spécifique : une stimulation Th2 chronique non contrôlée, avec élévation soutenue d'IL-13 et d'IL-33, dans un poumon déjà fragilisé. Ce scénario est biologiquement crédible pour certaines espèces à forte charge, mais il ne décrit pas nécessairement ce que produirait une inoculation thérapeutique contrôlée avec une espèce sélectionnée.
1.3 Le signal clinique sclérodermie
Un signal clinique supplémentaire mérite d'être mentionné ici, bien qu'il reste à documenter rigoureusement. Des auto-traiteurs atteints de sclérodermie systémique rapportent des bénéfices fonctionnels après inoculation helminthique, incluant des paramètres respiratoires mesurés — DLCO et CVF. La sclérodermie est particulièrement pertinente ici : la fibrose pulmonaire interstitielle en est la première cause de mortalité, avec des mécanismes fibrotiques largement partagés avec la FPI. Il serait intéressant d'accéder aux dossiers médicaux objectifs de ces personnes (Helminthic Therapy Wiki).
1.4 Les essais cliniques : des résultats hétérogènes
L'helmintho-thérapie a fait l'objet d'un nombre substantiel d'essais cliniques dans diverses pathologies inflammatoires, avec des résultats hétérogènes nécessitant une analyse au cas par cas. Un recensement détaillé est disponible sur le Helminthic Therapy Wiki. Parmi les facteurs de variabilité documentés, les conditions physico-chimiques de préparation des inoculums jouent un rôle sous-estimé (Venkatakrishnan et al., 2021).
Partie 2 — Les axes fibrosants et les mécanismes helminthiques
2.1 Pourquoi NLRP3 et TLR4 sont centraux
Au-delà des axes cytokiniques classiques, deux mécanismes helminthiques méritent une attention particulière en contexte FPI.
L'inflammasome NLRP3 est activé dans le tissu FPI humain. Son activation produit de l'IL-1β mature — qui stimule directement les fibroblastes et amplifie TGF-β — et de l'IL-18, qui favorise la polarisation Th17. NLRP3 induit également la pyroptose des cellules épithéliales alvéolaires. Des souris Nlrp3 knockout développent une fibrose bléomycine atténuée.
L'activation de NLRP3 requiert deux signaux séquentiels. Le signal 1 (priming) est fourni par TLR4/MyD88/NF-κB : les DAMPs libérés lors des lésions épithéliales répétées — fibronectine EDA, hyaluronane, HSP70 — activent TLR4, induisant la transcription de NLRP3. Le signal 2 (activation) déclenche l'assemblage de l'inflammasome. La boucle est ainsi fermée : lésions épithéliales → DAMPs → TLR4 → NLRP3 → IL-1β → activation fibroblastique → nouveaux DAMPs.
2.2 La convergence helminthique vers TLR4/NLRP3
Les helminthes bloquent simultanément les deux signaux à plusieurs niveaux de régulation distincts — ce qui illustre précisément pourquoi les organismes vivants sont irremplaçables.
Blocage du signal 1 — TLR4/NF-κB. Les protéines excrétées/sécrétées de Haemonchus contortus downregulent directement TLR4 et MyD88 dans les PBMCs, réduisant la phosphorylation de NF-κB p65 et la transcription aval de NLRP3. Wen et al. 2022 documente également l'inhibition des voies MAPKs (p38, JNK, ERK) en aval de TLR4 (Wen et al., 2022). Ce mécanisme est conservé entre espèces : Trichinella spiralis et Echinococcus granulosus downregulent également TLR2/TLR4 (Wen et al., 2022).
Blocage du signal 2 — assemblage de NLRP3.
- Butyrate (produit par le microbiote enrichi par les helminthes) → activation GPR109A → inhibition directe de NLRP3
- Produits helminthiques → surexpression NLRP12 et NLRC3 (régulateurs négatifs endogènes de NF-κB/NLRP3) (Wang et al., 2019)
- Expansion Treg/IL-10 → réduction de l'activation macrophagique → ↓priming NLRP3
- Données préliminaires (communication orale, non peer-reviewed) : les extraits solubles d'H. contortus suppriment l'expression de NLRP3 via la diminution de circRNA_1599 — l'ARN circulaire correspondant au transcrit NLRP3 (log2FC = −7,99, p_adj = 2,3 × 10⁻¹²). La réduction de circRNA_1599 libère des miARN inhibiteurs de NLRP3, réduisant son expression à l'état basal (Wang et al., Hydra Helminth Conference, 2018)
Le double phénomène GPR109A (HCAR2) mérite d'être souligné : les helminthes augmentent simultanément la production de butyrate par le microbiote (↑ ligand de GPR109A) ET surexpriment directement GPR109A sur les cellules immunitaires circulantes — HCAR2 étant l'un des récepteurs les plus significativement upregulés par HcAg (ANOVA : F(3,8) = 268,8 ; p < 0,0001) (Wang et al., 2019). Ces deux effets synergiques ne peuvent être reproduits par aucune molécule purifiée.
2.3 Un mécanisme supplémentaire : l'épuisement des ILC2 sous infection chronique
Une donnée récente apporte un angle complémentaire inattendu. Lors d'une infection chronique à H. polygyrus, les ILC2 intestinales basculent progressivement vers un état hypoprolifératif sous stimulation prolongée par IL-25 : elles continuent à produire de l'IL-13 mais perdent leur capacité proliférative — un phénomène que les auteurs comparent explicitement à un état d'épuisement immunitaire (Feng et al., 2025).
Si ce mécanisme s'avérait opérant dans les ILC2 pulmonaires — ce qui reste entièrement à démontrer, les données de Feng et al. étant exclusivement intestinales — une infection helminthique chronique bien établie pourrait plafonner naturellement l'axe IL-25/ILC2/IL-13 non par antagonisme moléculaire actif, mais par épuisement de la capacité proliférative de la cellule effectrice elle-même. C'est un mécanisme distinct de tous ceux décrits jusqu'ici, et il constitue une raison supplémentaire pour laquelle les organismes vivants en phase chronique — Bras 1 et Bras 2 — ne peuvent pas être remplacés par des molécules purifiées ponctuelles.
Partie 3 — Programme préclinique sur organismes vivants
William Parker, scientifique spécialiste de l'helmintho-thérapie, défend que les helminthes exercent leurs effets via un réseau de signaux co-évolutifs que des molécules isolées ne peuvent pas reproduire — et que l'approche par organismes vivants est à ce titre irremplaçable. Un helminth vivant sécrète simultanément des centaines de molécules immunomodulatrices — protéines, vésicules extracellulaires chargées en miARN, lipides bioactifs, glucides — modifie le microbiote intestinal et induit une migration pulmonaire larvaire, produisant des effets de réseau qu'aucune molécule purifiée ne peut capturer. Cette partie se concentre donc sur les organismes vivants. Les molécules purifiées font l'objet d'un autre article.
Deux règles méthodologiques s'appliquent à l'ensemble du programme :
- Le dosage biochimique d'hydroxyproline est co-primaire avec le score histologique d'Ashcroft
- Les interventions sur fibrose établie sont initiées à J7-J10 post-bléomycine
Bras 1 — Conditionnement prophylactique
Deux questions distinctes.
La première est macrophagique : la migration larvaire pulmonaire de Nb modifie-t-elle le microenvironnement macrophagique de manière à réduire la fibrose ultérieure ?
La seconde est immunorégulatrice : une exposition helminthique préalable — induisant une expansion chronique des Treg, une production soutenue d'IL-10 et une suppression Th17 — peut-elle prévenir le développement de la FPI en maintenant un équilibre immunitaire en amont du déclenchement fibrotique ?
Justification. La migration pulmonaire de Nippostrongylus brasiliensis (Nb) induit des macrophages alvéolaires Arg1⁺ OXPHOS-enrichis — les NAMs — dont la signature persiste jusqu'à J45 post-infection (Oyesola et al., 2023 ; Damani-Yokota et al., 2026). Ces NAMs réduisent l'immunopathologie dans des modèles de challenge viral hétérologue — non en réduisant la charge virale, mais en limitant les dommages tissulaires liés à l'hyperinflammation. Les modèles Nb/SCV2 et Nb/H1N1 ne sont donc pas seulement des modèles d'infection virale : ils modélisent une immunopathologie pulmonaire fibrotique analogue aux séquelles post-COVID sévères. La signature transcriptionnelle des NAMs entraînés — enrichie en Arg1, FABP5, MERTK et SPP1 — est par ailleurs enrichie dans les macrophages FPI humains (Damani-Yokota et al., 2026).
En parallèle, Hp en phase chronique maintient une expansion Treg et une production d'IL-10 qui corrigent le déséquilibre Th17/Treg documenté dans la FPI humaine (Sekiguchi et al., 2025 ; Metwali et al., 2026).
Protocole — deux sous-groupes.
Sous-groupe Nb : 500 L3 sous-cutané à J-28, repos J28, challenge bléomycine J0. Nb étant éliminé en 7 jours chez la souris, les souris sont helminth-free au moment du challenge bléomycine. L'effet testé est donc un conditionnement macrophagique préalable, pas une immunomodulation active au moment de la fibrose. La persistance des NAMs jusqu'à J45 post-Nb correspond à J17 post-bléomycine — sacrifice à J28 post-bléomycine (= J56 post-Nb) capture la fenêtre optimale.
Sous-groupe Hp : 200 L3 oral à J-28, maintien de l'infection chronique jusqu'au sacrifice, challenge bléomycine J0. Deux temps de sacrifice : J28 post-bléomycine (= J56 post-Hp, phase chronique établie selon Mules et al. 2024) et J42 post-bléomycine (= J70 post-Hp, pour confirmer la persistance). Un redosage à J-14 peut être envisagé pour garantir le maintien de l'infection en phase chronique au moment du challenge. Les effets helminthiques sur le microbiote et les SCFAs ne s'établissent qu'en phase chronique — J28 seul serait trop court (Mules et al., 2023 ; 2024).
Contrôle interne critique. Heligmosomoides polygyrus (Hp, intestinal, non-migrant pulmonaire) administré dans les mêmes conditions temporelles. Oyesola et al. ont démontré que Hp à J-28 ne confère aucun bénéfice de survie contre un challenge viral létal — confirmant que la migration pulmonaire larvaire, et non l'immunomodulation systémique seule, est le facteur déterminant. Ce contrôle est indispensable pour attribuer un éventuel effet à la migration pulmonaire spécifiquement.
Variante pharmacologique. Un bras supplémentaire administrant rIL-4C + rIL-5 (sans infection) avant bléomycine permettrait de tester si le conditionnement de type 2 des macrophages — indépendamment de l'helminth vivant — suffit à reproduire l'effet protecteur.
Critères primaires : hydroxyproline totale + score d'Ashcroft. Critères secondaires : phénotypage macrophagique (Arg1, PDL2, CD301b, iNOS), profil Treg/Th17 pulmonaire et splénique, cytokines TGF-β1, IL-13, IL-17, IL-10 dans le LBA, SCFAs plasmatiques et fécaux, séquençage 16S à J0/J14/J28, scRNA-seq macrophages pulmonaires à J28.
Bras 2 — Organismes vivants sur fibrose établie
Question posée. Des helminthes vivants, administrés après installation de la fibrose, peuvent-ils modifier son évolution ? C'est la situation cliniquement pertinente : les patients FPI sont diagnostiqués avec une fibrose déjà significative.
Trois organismes, trois logiques translationnelles.
H. polygyrus chez la souris : immunomodulation systémique chronique (Treg, IL-10, suppression Th17) sans migration pulmonaire. Inoculation à J10 post-bléomycine, sacrifice J28 et J42.
Nippostrongylus brasiliensis chez le rat : hôte naturel avec persistance prolongée. Sur le plan translationnel, Nb chez le rat est le modèle le plus proche de Necator americanus chez l'humain — même famille (ankylostomes), même cycle avec migration pulmonaire, même logique d'inoculation thérapeutique. Ce bras répond à la question que les auto-traiteurs utilisant N. americanus posent implicitement : le passage larvaire pulmonaire dans un poumon déjà fibrotique aggrave-t-il ou module-t-il la trajectoire de la maladie ?
Hymenolepis diminuta (HDC) chez la souris : cestode non-colonisant, expulsé en 10-12 jours de manière STAT6-dépendante, sans migration pulmonaire. Sur le plan translationnel, c'est le modèle animal le plus proche de l'utilisation thérapeutique humaine de HDC — des cystes de H. diminuta sont utilisés par certains auto-traiteurs précisément pour leur caractère non-colonisant. Redosage à partir de J10 post-bléomycine.
Mesures communes : hydroxyproline et Ashcroft à J28 et J42, cytokines LBA (TGF-β1, IL-13, IL-17, IL-10, IL-33), phénotypage macrophagique et Treg/Th17 pulmonaire et splénique, fonction respiratoire par pléthysmographie (si disponible), SCFAs plasmatiques et fécaux, 16S intestinal.
3.3 Limites du programme
Le timing est critique. J28 est trop court pour capturer les effets helminthiques en phase chronique. Les effets sur le microbiote et les SCFAs ne s'établissent qu'après 6-8 semaines (Mules et al., 2023 ; 2024). Les sacrifices multiples à J28, J42 et J56 sont nécessaires.
L'espèce et la dose. Les données helminthiques sur fibrose proviennent presque exclusivement de modèles murins. Necator americanus, l'espèce utilisée en helmintho-thérapie humaine, n'a pas de modèle murin. La translationalité passe par des modèles primates non humains ou directement par des études de phase I chez l'humain — avec les contraintes éthiques et réglementaires correspondantes.
Les macrophages NAMs : alliés ou aggravants ? Les NAMs entraînés sont protecteurs en aigu, mais leur programme (Arg1, FABP5, MERTK, SPP1) est enrichi dans les macrophages FPI — potentiellement maladaptatif en chronique. L'helmintho-thérapie pourrait activer ce programme de manière bénéfique à court terme mais délétère si maintenue. Cette tension devra être suivie dans les expériences du Bras 1 par une analyse longitudinale à plusieurs temps de sacrifice.
L'axe microbiote/SCFAs/GPR109A. Le stress inflammatoire post-bléomycine peut perturber indirectement le microbiote intestinal. Les Bras 1 et 2 doivent inclure SCFAs plasmatiques (mesure primaire de l'effet systémique), SCFAs fécaux (production intestinale) et séquençage 16S comme critères secondaires exploratoires.
Conclusions
La fibrose pulmonaire idiopathique reste une maladie sans issue thérapeutique curative. Trois agents approuvés ralentissent sa progression — pirfénidone, nintédanib, nérandomilast — mais aucun ne l'arrête, encore moins ne la renverse. Face à ce plafond thérapeutique, l'identification de mécanismes immunologiques amont capables de modifier la trajectoire fibrotique avant son verrouillage constitue une priorité de recherche légitime.
L'helmintho-thérapie n'est pas une réponse évidente à cette question. La réserve initiale est fondée : les helminthes induisent des réponses de type 2 dont plusieurs cytokines — IL-13, IL-33, IL-25 — sont documentées comme pro-fibrosantes dans le contexte pulmonaire. Cette réserve ne doit pas être minimisée. Elle doit être posée clairement, comme nous l'avons fait en Partie 1, avant d'être nuancée.
La nuance repose sur trois axes convergents. Premièrement, l'axe Th17/Treg — distinct de l'axe Th2 — exerce des effets antifibrotiques démontrés causalement dans des modèles fibrotiques : les helminthes induisent une expansion des Treg et une suppression des Th17, corrigeant un déséquilibre documenté dans la FPI humaine. Deuxièmement, la migration larvaire pulmonaire de certaines espèces reprogramme les macrophages alvéolaires vers un phénotype résolutif persistant — les NAMs — qui réduit l'immunopathologie post-virale fibrotique dans des modèles précliniques directement pertinents pour la FPI post-COVID et post-grippe. Troisièmement, les helminthes vivants modulent le microbiote intestinal en faveur des producteurs de SCFAs, dont le butyrate active GPR109A, inhibe NLRP3 et les HDACs, et renforce le phénotype M2/Treg des macrophages pulmonaires — un axe indirect mais mécanistiquement cohérent que les molécules purifiées ne peuvent pas reproduire.
Le programme préclinique proposé articule ces axes en questions expérimentales testables. Le Bras 1 dissocie le conditionnement macrophagique par migration larvaire (Nb) de la protection immunorégulatrice chronique par axe Treg/IL-10/Th17 (Hp). Le Bras 2 teste ces mêmes espèces sur fibrose établie — la situation cliniquement pertinente — avec N. brasiliensis chez le rat comme modèle translationnel de N. americanus chez l'humain, et HDC comme modèle de l'usage thérapeutique humain de H. diminuta.
Deux contraintes méthodologiques transversales structurent l'ensemble : le dosage biochimique de l'hydroxyproline comme critère co-primaire avec l'histologie, et des temps de sacrifice multiples jusqu'à J56 pour capturer les effets helminthiques en phase chronique — là où les données Mules 2023/2024 montrent que les bénéfices immunorégulateurs s'établissent réellement.
Ce programme vise à produire les données précliniques qui permettraient, si elles sont positives, de justifier une étude de phase I chez l'humain dans des conditions méthodologiquement rigoureuses. L'enjeu est de taille : la FPI tue plus vite que la plupart des cancers, et l'arsenal thérapeutique disponible ne modifie pas fondamentalement ce pronostic. Dans ce contexte, une piste mécanistiquement fondée, biologiquement plausible et cliniquement accessible mérite d'être explorée avec la rigueur qu'elle exige — ni rejetée par précaution, ni adoptée par enthousiasme.
Bibliographie
Barde S et al. Low-dose IL-2 selectively expands regulatory T cells in patients with systemic sclerosis. RMD Open. 2024. PMID 38580347.
Caraballo L et al. Particularities of allergy in the Tropics. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166(1):1-18. PMID 27386040.
Damani-Yokota P et al. Type 2 immune history imprints local training in NAMs for disease tolerance during lethal respiratory viral infection. Res Sq [Preprint]. 2026. PMID 41727582.
Fang Y, Chung SSW, Xu L et al. RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition. Nature. 2025;640:221-230. PMID 39910313.
Feng X et al. ILC2 exhaustion under chronic helminth infection and IL-25 stimulation. Nat Immunol. 2025. PMID 40074948.
Hams E et al. IL-25 and type 2 innate lymphoid cells induce pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(1):367-372. PMID 24344271.
Hoffman ET, Shah A, Barboza WR et al. Aberrant intermediate alveolar epithelial cells promote pathogenic activation of lung fibroblasts. Nat Commun. 2025;16:8710. [cité via Li & Tang 2026 — texte intégral non vérifié]
Huang J et al. Recombinant IL-35 and IL-10 attenuate bleomycin-induced pulmonary fibrosis in a systemic sclerosis model. Clin Exp Rheumatol. 2025. PMID 40153333.
Kaviratne M et al. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-beta independent. J Immunol. 2004;173(6):4020-4029. PMID 15356151.
Li D et al. IL-33 promotes ST2-dependent lung fibrosis. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(6):1422-1432. PMID 24985397.
Luzina IG et al. The cytokines of pulmonary fibrosis. J Leukoc Biol. 2013;94(5):1047-1064. PMID 23837438.
McHedlidze T et al. Interleukin-33-dependent innate lymphoid cells mediate hepatic fibrosis. Immunity. 2013;39(2):357-371. PMID 23954132.
Metwali A et al. Heligmosomoides polygyrus antigen drives Th17 cells toward a regulatory phenotype. J Immunol. 2026. PMID 42131332.
Morimoto Y et al. Amphiregulin-producing pathogenic memory T helper 2 cells instruct eosinophils to secrete osteopontin. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(3):992-995. PMID 29958800.
Mules TC, Inns S, Le Gros G. Helminths' therapeutic potential to treat intestinal barrier dysfunction. Allergy. 2023;78(11):2892-2905. PMID 37449458.
Mules TC et al. Modulation of intestinal epithelial permeability by chronic small intestinal helminth infections. Immunol Cell Biol. 2024;102(5):396-406. PMID 38648862.
Oliveira LM, Teixeira FME, Sato MN. Impact of Retinoic Acid on Immune Cells and Inflammatory Diseases. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(11):e0007842. PMID 31765381.
Oyesola OO et al. Exposure to lung-migrating helminth protects against murine SARS-CoV-2 infection. Sci Immunol. 2023;8(86):eadf8161. PMID 37566678.
Richeldi L et al. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2025;392:2193-2202. PMID 40387033. [Abstract only]
Sekiguchi H et al. Helminth infection protects against bleomycin-induced skin fibrosis through Treg-mediated suppression of Th17. J Invest Dermatol. 2025. PMID 39789188.
Venkatakrishnan A et al. Trichuris suis egg viability and in vitro culture systems. PLoS Negl Trop Dis. 2021;15(11):e0009912. PMID 34737071.
Wang S et al. Transcriptional profiling of innate immune responses in sheep PBMCs induced by Haemonchus contortus soluble extracts. Parasit Vectors. 2019;12(1):182. PMID 31023355.
Wang S et al. Haemonchus contortus soluble extracts suppress NLRP3 via the circRNA-miRNAs-mRNA axis. Communication orale, Hydra Helminth Conference, 2018. [Non peer-reviewed]
Wen Z et al. Excretory/secretory proteins inhibit host immune responses by downregulating the TLR4/NF-κB/MAPKs signaling pathway. Front Immunol. 2022;13:1013159. PMID 36238295.
Posted Jun 23, 2026, 10:11 AM UTC